亚甲基四氢胡萝卜素还原酶缺陷导致的家族性癫痫性脑病

椟之前之珠（Pearls）：

1、亚乙基四氢水杨酸还原酶（MTHFR）局限连续性是病综合症连续性脊髓病综合症的罕方知病综合症因；

2、发现滴浆CR胱氨酸（homocysteine）总体升高降低病征MTHFR局限连续性的也许连续性；

3、针对MTHFR局限连续性的遗传检测有助于本综合症与其它CR胱氨酸如此一来乙基化局限连续性就其疟疾综合症的辨识。

椟匮待开（Oy-sters）：

相同的MTHFR遗传M-随之而来的诊疗表M-和预后并非相同。

亚乙基四氢水杨酸还原酶（MTHFR）局限连续性是一种罕方知的故常染色体隐连续性遗传基因综合症，包含在CR胱氨酸如此一来乙基化就其疟疾综合症范畴。MTHFR不可逆地催化5,10-亚乙基四氢水杨酸转化成5-亚乙基四氢水杨酸。

MTHFR遗传变异和CR胱氨酸升高除了与易栓综合症就其外，有少数MTHFR遗传变异病征还被发现阐述（为其他形态），皆展现为脑部局限连续性。这些局限连续性包括发育提前、病综合症发病、进行连续性神经元功能肥大、之前枢连续性心肌梗塞，最终随之而来体力不支。这一酶局限连续性随之而来病综合症时有发生选择性亦然不一致。

意大利人类学家Francesco Salvatore等在近期的Neurology刊物Pearls ＆ Oy-sters栏目上华盛顿邮报了一个家系由，包含3名病征（2名派兄妹和1名姨表派），诊疗展现为层面不等的脑部综合病征，相对据悉MTHFR局限连续性。

发现滴、胃CR胱氨酸总体升高确定了初步病征，并经由对其之前2名病征进行遗传测序最终确诊。尽管病征具备相同的MTHFR遗传等位遗传，但是其诊疗形态和病综合症连续性脊髓病综合症起病综合症年纪差异很大。

病综合症例资料（家系由布方知布1）：

三名病征父母皆非近派纳妾，孕期及产期无异故常暴力事件。P1母派和P2、P3的母派为同卵哥哥。三名病征皆在显露生后晚期即显现显露来嘴里乏力、关节韧连续性低、小头、腹泻等诊疗展现。

P2年纪最长，1月末龄缘故男婴咳嗽首次就诊，稍迟重大突破为难治连续性全盘病综合症。脊髓MRI说明了大脊髓萎缩合并侧脊髓室及蛛网膜下腔之前度拓展、额顶端脊髓沟回异故常。其脑部功能随之恶化，逐渐重大突破至腹泻和昏睡，最终因心肌梗塞在7月末龄死亡。

P1和P3分别在18月末龄和10月末龄因男婴咳嗽就诊。EEG说明了同时典M-相对失律，形态为无序的倒数极高幅慢波，随机显现显露来非同步多粥连续性颌尖波。也许因反复细菌感染，P1对ACTH放射治疗反应差；附加乙组胺类和拉莫三嗪放射治疗2月末后发病部分控制；随后因发病频率如此一来度降低附加戈吡酯放射治疗。

P3亦有反复感染，初始放射治疗为氨己烯酸，之后分别附加乙组胺类和戈吡酯。戈吡酯对两个病征皆有效。P1和P3分别已用药戈吡酯36月末和18月末，皆无如此一来显现显露来病综合症发病。

P1和P3展现显露完全相同层面的发育提前。P1虽然有关节韧连续性降低，但也可在5岁龄时独自行走；病征具备社交能力、情绪友善，但不能交谈。P3在1岁龄显现显露来重度美德民族运动发育更为严重，重度关节韧连续性大幅提高，展现为完全头后仰，不能保持一致坐姿或站姿。2岁龄缘故为急连续性呼吸抑制行炼管切开术放射治疗。

P1和P3的脊髓MRI皆说明了弥漫连续性白质高反射率、幕上和蛛网膜下腔拓展、小脊髓和脊髓干发育不全、以及脑组织菲薄。P1可方知右方侧蛛网膜囊肿和2个缺滴粥；P3可方知颞区和额区轻微大脊髓萎缩（布2）。家族其它成员无病综合症、卒之前或智能障碍连续性疟疾综合症史。

化学合成健康检查说明了P1和P3滴浆CR胱氨酸总体升高（皆值180.85 μMol/L），谷胱甘肽总体降低，胃乙基乙组二酸排泄无降低；滴浆和胃乳酸总体降低，维生素B12和水杨酸总体、C3酯酰肉碱和浅蓝细胞最低半径还维持在正故常总体。

鉴于患儿滴浆和胃CR胱氨酸总体很高、谷胱甘肽浓度低，且无浅蓝细胞增大和乙基乙组二酸异故常，说是认为MTHFR局限连续性的也许连续性较大，而非β-胱砷醚合成酶局限连续性这一最故常方知的高胱氨酸综合症疟疾综合症（该综合症谷胱甘肽总体升高）。

MTHFR遗传测序说明了P1和P3皆有相同的两个杂合等位遗传：c.547C＞T(p.R183X)和 c.1013T＞C (p.M338T)，上述等位遗传分别位于第4号和第6号外显子（布1）。在重M-MTHFR局限连续性病征之前皆已有上述等位遗传纯合子的华盛顿邮报。

P1和P3的母派（同卵哥哥）是c.1013T＞C (p.M338T)杂合等位遗传的携带者；两患儿的舅舅（已知彼此无派缘关系由）是c.547C＞T(p.R183X) 杂合等位遗传的携带者。

此外，P1和P3皆因母系由遗传，踏入故常方知多态核苷酸c.667C＞T（p.A222V）的杂合体，该多态核苷酸是滴管连续性疟疾综合症的风险诱因。P2相对据悉MTHFR局限连续性，因其中风病综合症连续性脊髓病综合症，且有谷胱甘肽总体降低和CR胱氨酸胃综合症。对P2和P3的兄弟姐妹、舅舅和外祖父母进行遗传研究（布1），发现除外祖父外皆为该综合症的携带者。

通过化学合成健康检查进行病征后，P1和P3即开始运用亚水杨酸（1.55 mg/kg/d）和甜菜碱（100 mg/kg/d）放射治疗。6月末后可方知滴浆CR胱氨酸总体轻度下降，18月末后下降至曲率半径总体。放射治疗期间可方知关节韧连续性轻度改善。

布2：（A）P1：右方下侧缺滴粥沿线地区脑组织变窄、反射率降低（圆点指）；脊髓室（特别是右方侧）拓展。（B）P1：右方下侧和扣带回缺滴粥（弯道圆点）沿线地区脑组织变窄、反射率降低（白圆点），并延伸至右侧（浅蓝圆点），也许随之而来局部跨脑组织的继发连续性轴索变连续性。（C）P3：颞叶和下侧的脊髓容积减少（圆点东南侧），可方知与增生逐步形成提前就其的弥漫连续性白质反射率增高。（D）P1：脊髓桥（圆点东南侧）和小脊髓蚓心腹方微细的发育不全；脊髓脑组织变窄可让方知（弯道圆点东南侧）。（E）P3：脊髓桥部因外阴随之而来的头脚延长（圆点东南侧）；脑组织变窄可让方知；窦汇周围硬脊髓膜腔溃疡可方知（弯道圆点东南侧）；同样含造影剂滴液引发的沿线硬脊髓膜减慢信号。

讨论：

MTHFR局限连续性是最故常方知的水杨酸细胞内就其先天连续性变异。除细胞内就其的巨大变化外，本综合症还与范围都有的一系由列诊疗综合病征就其：美德民族运动发育更为严重、病综合症、进行连续性神经元退行连续性病综合症变、脊髓病综合症、美德连续性疟疾综合症、脊髓滴管暴力事件（中年病征）等。

化学合成健康检查发现滴浆CR胱氨酸升高、谷胱甘肽降低、无巨浅蓝细胞贫滴和乙基乙组二酸胃综合症。放射治疗目的在于降低滴CR胱氨酸总体；放射治疗药物包括药物甜菜碱、谷胱甘肽、水杨酸、维生素B12和5-乙基四氢水杨酸等派和CR胱氨酸乙基化更进一步的药物，可降低谷胱甘肽总体。

在P1和P3之前，使用亚水杨酸和甜菜碱放射治疗虽然在诊疗病征一致后立即开始，但是只有轻微效果。对放射治疗反应较差的原因也许是放射治疗开始时间较迟，且病征有2个相对有害的等位遗传（并有p.A222V多态核苷酸），随之而来MTHFR蛋白酶降低。另外有华盛顿邮报在2个重度MTHFR局限连续性系由统连续性之前使用甜菜碱和水杨酸放射治疗无效。

在MTHFR局限连续性病征之前显现显露来的病综合症连续性脊髓病综合症已被举例来说CR胱氨酸介导的细胞内病综合症，可互补GABA细胞因子，并在之前枢系由统激活谷氨酸就其（致癌）持续连续性更进一步。先前非常少一例多药耐药连续性病综合症系由统连续性被华盛顿邮报。

本系由统连续性之前，对P1和P3运用戈吡酯可有效地控制病综合症发病，也许是由于戈吡酯能之前和高CR胱氨酸滴综合症随之而来的多种脑部致癌效应。虽然针对MTHFR局限连续性病征时有发**婴咳嗽综合症的靶向疗法已建立，但是根据本例之前2名病征的方面，说是仍建议使用戈吡酯放射治疗。

MTHFR局限连续性病征无显著特异连续性脊髓部影像学展现，可有弥漫连续性大脊髓萎缩、小脊髓和脊髓干外阴和脱增生偏离。本例之前3名病征皆有相似的展现（虽然层面不一）。脊髓半径减少和外阴在P2和P3之前更轻微（布2）。此外，P1还有2个缺滴连续性病综合症粥，分别位于右方下侧和脑干，定时未激活的MTHFR遗传等位遗传在随之而来滴栓连续性暴力事件之前的重要连续性。

虽然本例之前3名病征都有著相同的MTHFR遗传等位遗传，相似的遗传背景，但是其诊疗展现的严重层面变异很大。P2和P3都有著更重的表M-。病综合症连续性脊髓病综合症时有发生较早于也许与较差的预后就其。环境诱因如欠缺午餐补充剂、感染、在更进一步使用笑炼、以及长期运用抗痫药物也许加重病综合症情。

近期证据说明了CR胱氨酸砷酰胺在体内有神经元致癌，该物质是一种特异连续性CR胱氨酸举例来说的细胞内产物。博来霉素水解酶和对镁磷酶1与CR胱氨酸砷酰胺分解细胞内就其，也许减慢其神经元致癌。完全相同的CR胱氨酸举例来说神经元致癌物质，其分解细胞内也许随之而来病征显现显露来完全相同层面的脑部展现。尽管如此，上位遗传的差异也许也与完全相同表M-就其。

重度MTHFR局限连续性的神经元致癌也许是多诱因随之而来的，各有不同一些共存的表达式，如可降低CR胱氨酸总体的环境诱因、在如此一来乙基化通道完全相同节目内时有发生的蛋白酶下降、CR胱氨酸产物的差异连续性分解细胞内、固有的神经元元持续连续性、以及之前枢脑部完全相同的年纪依赖连续性损害等。

因此，高CR胱氨酸滴综合症降低之前枢脑部对其他损害诱因的依赖连续性，也许是男婴咳嗽综合症的抑止诱因而非主要原因。在男婴咳嗽综合症之前，MTHFR局限连续性是一个重要的辨识病征。对本综合症的迅速病征和特异连续性干预措施也许对病征预后有更好的主导作用。

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编者： neuro212